阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是以认知功能下降为主要临床特征的进行性神经退行性病变。也是老年性痴呆的一种主要类型(1~3)。AD患者在出现神经元丢失、认知功能明显减退等临床病理症状之前，海马和大脑顶颞叶皮层的糖代谢出现异常，氧化磷酸化系统已遭到破坏(4)。由于能量代谢障碍是 AD的基本病因之一，因此认为线粒体损伤是AD潜在的发病原因(5)。线粒体损伤引起的细胞凋亡亦与其他多种神经退行性疾病有关，如亨廷顿病、帕金森病、线粒体肌病等。线粒体不仅能合成ATP，还能产生自由基，并起到调节胞内凋亡通路的蛋白质的储藏库的作用。但线粒体呼吸功能紊乱和线粒体损伤引起细胞凋亡的机制及其诱发的应激性信号转导仍不清楚。

近期，浙江大学基础医学院的夏宏光教授领导的研究团队在国际知名期刊《Nature Communications》上发表了一项关于阿尔茨海默病（AD）的重要研究成果。这项研究题为“Pharmacological targeting of MCL-1 promotes mitophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer’s disease mouse model”，它揭示了抗凋亡蛋白MCL-1作为线粒体自噬受体蛋白的新机制，并通过诱导线粒体自噬来改善AD模型小鼠的疾病病理特征。

研究团队发现，MCL-1的特异性抑制剂UMI-77能够显著缓解AD模型小鼠的认知障碍和其他病理表现。这一发现为治疗阿尔茨海默病提供了新的策略，表明靶向MCL-1蛋白以诱导线粒体自噬具有巨大的治疗潜力。这一研究成果对于深入理解阿尔茨海默病的发病机制以及开发新的治疗方法具有重要意义。

UMI-77作用机制示意图

线粒体功能在阿尔茨海默病中的异常表现

研究发现,AD模型大鼠神经元线粒体平均体积增大、表面积减小,说明神经元线粒体肿胀;而线粒体数目的密度减低,揭示其线粒体数目减少!;衰老过程中的各种因素:代谢缓慢、机能衰老等,都会导致 MT的损伤和数量的减少。用电镜观察到老年小鼠线粒体数量减少且较青年组有显著降低体积增大,可见到清晰的嵴,偶尔也有内容物呈网状,外膜被破坏,这可能与衰老时脑细胞线粒体内自由基产生是增多有关。

线粒体基因突变

造成线粒体功能损伤、能量代谢异常的原因很多,而线粒体DNA(mtDNA)突变是其中最重要的因素之一。

经过对阿尔茨海默病（AD）患者去世后的组织样本进行详细分析，我们发现其线粒体DNA（mtDNA）的D区点突变数量显著增加。这些突变可能直接参与了线粒体功能的损伤过程，促进了自由基的生成，并提高了细胞对凋亡的敏感性。进一步的研究数据显示，与正常人群相比，AD患者的mtDNA突变几率明显上升，特别是那些编码细胞色素c氧化酶亚基的基因更易发生突变。此外，AD患者大脑颞叶中的细胞色素氧化酶基因co与coⅡ的mRNA表达水平仅为健康对照组的一半。值得注意的是，AD患者的细胞色素氧化酶基因突变率比同龄老年人高出32%。大约五分之一的AD患者存在细胞色素氧化酶基因的缺陷，这直接导致了他们大脑中该酶活性的降低。考虑到每个细胞都含有多个线粒体，当细胞内mtDNA的突变累积到一定程度时，可能会严重损害线粒体产生ATP的能力，进而引发AD的病理过程。

线粒体能量代谢障碍、线粒体中 Ca2的变化以及线粒体与细胞凋亡都是线粒体功能紊乱的表现。

线粒体可以被快速转运到神经元生物合成的区域,对于突触、树突棘的发育、功能稳定非常重要。用荧光标记AD病人转线粒体细胞，与对照组比较发现线粒体转运体数目明显减少，提示AD病人线粒体转运功能下降…。线粒体是治疗AD的靶点之一，线粒体动力学和功能异常在AD病理进程中发挥重要作用,如果抗淀粉样蛋白治疗效果不理想，改善线粒体功能的治疗策略是非常重要的。

如何缓解......？

AD，即阿尔茨海默病，主要表现为记忆力减退、思维混乱、情绪波动等症状。随着人口老龄化的加剧，AD的发病率逐年上升，给社会和家庭带来了沉重的负担。那么，如何缓解AD呢？

1、健康的生活方式

保持健康的生活方式对于预防AD至关重要。均衡的饮食、适度的运动、良好的睡眠和社交活动都能够降低患AD的风险。例如，地中海饮食因其富含抗氧化剂和抗炎食物而被认为对大脑健康有益。

2、定期进行身体锻炼

定期进行身体锻炼不仅可以提高身体素质，还可以促进神经元的生长和连接，从而有助于防止AD的发生。

3、认知训练

认知训练也是缓解AD的有效途径。通过不断挑战大脑，进行记忆、注意力和思维训练，可以保持大脑的活力和灵活性。例如，记忆宫殿法、拼图游戏、数学题目等都是很好的认知训练方法。此外，学习新技能、参加社交活动、阅读书籍等也能够刺激大脑活动，提高认知能力。

4、新靶点，新机制

除了生活方式和认知训练，药物治疗也是缓解AD的重要手段。目前，已有多种药物被批准用于治疗AD，如乙酰胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等。这些药物可以通过改善神经递质传递、减少神经元损伤等方式来缓解AD症状。然而，药物治疗也存在一定的副作用和风险，因此需要在医生的指导下进行。

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5、心理支持

心理支持对于AD患者同样非常重要。AD患者常常面临着记忆力减退、社交障碍等挑战，容易出现焦虑、抑郁等情绪问题。因此，家人和社会应该给予他们更多的关爱和支持，帮助他们保持积极的心态和乐观的情绪。

缓解AD需要采取多种措施，包括保持健康的生活方式、进行认知训练、药物治疗和心理支持等。只有综合考虑各种因素，才能有效地缓解AD症状，提高患者的生活质量。