刘易斯C坎特利（Lewis C. Cantley），美国桑德拉和爱德华梅耶癌症中心梅耶中心主任、威尔康乃尔医学院癌症生物医学教授，2013年获生命科学突破奖。他发现了磷酸肌醇3-激酶（PI3K）的信号通路并阐明其在肿瘤生长中的作用，对了解癌症和糖尿病十分重要。

刘易斯·坎特利教授（Lewis C. Cantley）因发现磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）并深入揭示其在癌症代谢和糖尿病中的核心生化机制而备受赞誉。尽管如此，教授始终坚称自己是一名纯粹的化学家，并对教科书或学术期刊中提出的生化模型持审慎态度，不轻易认为它们尽善尽美。他秉持的哲学理念是，唯有在分子层面上深入理解物质，才能洞悉其本质。同时，教授强调科学家们应具备勇气，相信自己的数据，并在此基础上提供有充分证据支持的解释，以期构建打破传统的新模型。

磷脂酰肌醇3-激酶AKT信号通路

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种在细胞信号传导中发挥重要作用的酶。它属于磷脂酰肌醇激酶家族，该家族还包括磷脂酰肌醇4-激酶（PI4K）和磷脂酰肌醇5-激酶（PI5K）等。PI3K主要负责催化磷脂酰肌醇（PI）生成磷脂酰肌醇-3-磷酸（PI3P），这是一种在细胞信号传导中起到关键作用的磷脂分子。

PI3K在细胞内的定位和功能多样，它可以在细胞膜、内质网、高尔基体等细胞器上发挥作用。PI3K的活性受到多种因素的调节，包括激素、生长因子、细胞因子等。当这些信号分子与细胞膜上的受体结合后，可以激活PI3K，从而引发一系列的信号传导级联反应。

PI3K的主要功能是参与细胞生长、增殖、存活和代谢等生理过程。它可以通过生成PI3P来激活下游的信号分子，如蛋白激酶B（PKB/Akt）和磷脂酰肌醇依赖性激酶1（PDK1）等。这些信号分子进一步调控细胞的多种生理活动，如蛋白质合成、细胞周期进展、细胞存活和凋亡等。

除了正常的生理功能外，PI3K还与多种疾病的发生和发展密切相关。例如，在癌症中，PI3K信号通路的异常激活常常导致细胞过度增殖和存活，从而促进肿瘤的生长和转移。因此，PI3K成为癌症治疗的重要靶点之一。

针对PI3K的研究不仅有助于深入了解细胞信号传导的机制，还为开发新型药物和治疗策略提供了重要的思路。通过抑制PI3K的活性或调节其表达水平，可以干预细胞的生长和存活过程，从而达到治疗癌症等疾病的目的。未来，随着对PI3K研究的不断深入，相信会有更多关于其在细胞信号传导和疾病治疗方面的新发现。

揭开PI3K的面纱

在生命科学领域，一个重大问题是细胞如何决定生长与分裂。为了促进这些过程，细胞需要从血液中摄取更多葡萄糖，使其穿过细胞膜以进入细胞内部。但细胞究竟是通过何种方式增加葡萄糖的摄取的，一直都是个未解之谜。1970年代末，胰岛素受体刚刚被纯化了出来，学术界对胰岛素工作原理的研究开展得如火如荼。研究人员发现，胰岛素能够作用于跨膜酪氨酸激酶，除了葡萄糖外，许多物质的膜转运都是由胰岛素调节的。这些研究结果给了坎特利启发。1978年，坎特利加入了哈佛大学生物化学与分子生物学系担任助理教授。1980年代初，坎特利教授发现了一种不同的激酶，他认为它或许有望解释葡萄糖摄取、氨基酸摄取、糖原感知等问题。1985年，他和同事取得了关于PI3K的开创性发现。随后，在1985-1992年间，坎特利教授和同事们在塔夫茨大学医学院完成了重要的工作基础，他们检测了细胞响应癌基因和生长因子的生物化学机制。

坎特利教授与同事在研究中发现，PI3K触发了细胞在和其他生长因子的作用下摄取葡萄糖。此外，坎特利教授还揭示了与PI3K相互作用，以调控该过程的分子信号级联反应。

最令人感到意外的是，他们发现除了癌细胞的突变往往会激活PI3K从而实现无限生长与分裂，胰岛素抵抗的糖尿病患者血液中升高的胰岛素水平也会激活PI3K。更多的线索随后被发现——癌细胞往往比相应组织的正常细胞携带更多的胰岛素受体，往培养基中添加高剂量胰岛素会使癌细胞生长更旺盛等等。于是，一个大胆的想法浮现在了坎特利教授的脑海里——胰岛素能以与致癌基因完全相同的方式触发细胞生长，它们都激活了PI3激酶，这表明了两者之间存在着相关性。

坎特利教授说：“我们做出这一发现时，人们对磷酸肌醇的认识还很有限，只知道其是肌醇-1,4,5-三磷酸生产过程的中间产物。”坎特利教授团队发现PI3K催化了一个意想不到的反应：磷脂酰肌醇在肌醇环D-3位置的磷酸化。这一发现因此导致发现了一个新的信号转导通路。PI3K的激活对于癌基因介导的细胞转化，以及胰岛素依赖刺激的糖摄取与代谢至关重要。

消除疑虑，证明实力。

Cantley教授进一步的研究表明，一个磷酸激酶能够与多个癌蛋白共纯化，更令人惊讶的是，这个过程还产生了一组此前未知的磷酸肌醇。

最初，学术界对坎特利教授关于PI3K的发现持相当的怀疑态度。1992年起，坎特利教授在哈佛大学医学院任职，他的进一步研究最终打破了学术界最初的质疑。坎特利教授团队通过进一步表征生长因子和癌基因激活PI3K的机制，以及进一步阐明PI3K下游的通路，支持了他们的结果。研究人员发现，这些脂质直接与蛋白质互作，并且控制大量细胞过程，这也使得坎特利教授研究结果的重要性甚至远超预期。

PI3K的发现开启了全新的研究窗口，使得科学界开始理解生化信号通路如何调控正常细胞的生长，以及当存在缺陷时如何触发癌症发生。至关重要的是，坎特利教授的工作使得研究人员能够利用信号蛋白的基因蓝图来预测靶点，以寻找新的癌症疗法。

“我的目标始终是通过提供理化性质的解释，从复杂的细胞反应中解开谜团。通过阐明这些途径，我们揭示了开发治疗癌症、糖尿病等疾病药物的全新靶点。”坎特利教授如是说。

坎特利教授致力于将实验室研究成果应用于现实，期望为糖尿病、癌症等疾病的治疗提供有效方案。他认为，只有将理论转化为实践，如研发新药、制定新饮食方案或探索新治疗策略，才能真正实现研究价值。目前，坎特利教授担任两家生物医药公司及一家结合营养品与药品的创新公司的联合创始人，其公司正依据他的研究成果测试各种疗法组合，以期提升药物疗效。期待坎特利教授及其团队未来能够取得更多成果，早日实现其十年目标，为广大患者带来福祉。